Cos’è la leucemia acuta mieloide e le terapie – II

di Pina Commenta

Si rinnova il tradizionale appuntamento di solidarietà promosso dall’AIL e posto sotto l’Alto Patronato del Presidente della Repubblica. Dal 5 all’8 dicembre ci sono state le Stelle di Natale in più di 4000 piazze italiane, per aiutare la lotta contro le leucemie, i linfomi e il mieloma.

Dopo avervi parlato della leucemia acuta, della leucemia acuta promielociticariportiamo quanto si legge sul sito ail.it per quanto riguarda la leucemia acuta mieloide:

  • La diagnosi si sospetta in base al quadro clinico e si conferma con le indagini di laboratorio, in particolar modo con l’esame citomorfologico dello striscio di sangue periferico e di quello ottenuto con l’aspirato midollare.
    Il quadro clinico è caratterizzato da anemia, emorragie ed infezioni a causa della sostituzione, da parte delle cellule leucemiche, degli elementi cellulari normali presenti nel midollo emopoietico. Si possono osservare organomegalie, calo ponderale e febbre, dolori ossei, sudorazione profusa per la liberazione di sostanze pirogene e citochine da parte delle cellule leucemiche. Si possono inoltre avere segni neurologici con interessamento dei nervi cranici sia per la presenza di emorragie cerebrali che per l’invasione del sistema nervoso centrale da parte delle cellule leucemiche. Gli esami di laboratorio rivelano anomalie dell’emocromo (generalmente anemia, riduzione del numero delle piastrine, globuli bianchi aumentati o ridotti di numero) ed un esame morfologico del sangue periferico può essere dirimente per la diagnosi. A questo segue generalmente un esame del sangue del midollo osseo emopoietico con la caratterizzazione biologica del tipo di leucemia, utilizzando la citomorfologia, gli esami citochimici, l’immunofenotipo, la cito-genetica e labiologia molecolare).

    La prognosi della LAM dipende da caratteristiche cliniche e biologiche presenti all’esordio della malattia.

    Fattori prognostici sfavorevoli sono:

    l’età > di 60 anni;
    la presenza all’esordio di un valore di globuli bianchi > 100.000/mmc;
    la presenza di condizioni cliniche scadute o di un’infezione non controllata all’esordio;
    le forme secondarie a precedenti sindromi mielodiplastiche/mieloproliferative o a chemio/radioterapia;
    alcune specifiche aberrazioni cromosomiche (es. t(6;9), inv(3), aberrazioni del cromosoma 11 con coinvolgimento del gene MLL, monosomie dei cromosomi 7 o 5 e anomalie cariotipiche complesse).
    mutazioni, delezioni o aumentata espressione di alcuni geni (es. mutazioni di FLT3, mutazioni di c-KIT, riarrangiamenti di MLL, aumentata espressione dei geni ERG, BAALC, MN1 e WT1).
    l’espressione nelle cellule leucemiche della proteina MDR-1 (multi-drug resistance), che si associa a resistenza al trattamento con i farmaci antiblastici.
    alcuni sottotipi FAB come M6 o M7.

    Fattori prognostici favorevoli sono:

    l’età < 60 anni;
    buone condizioni cliniche all’esordio;
    alcune specifiche aberrazioni cromosomiche es. t(8;21) e inv(16);
    mutazioni di alcuni geni (es. mutazioni di NPM1 o di CEBPA).

    Le alterazioni citogenetiche e molecolari presenti all’esordio della malattia possono essere utili una volta ottenuta una remissione completa, per la valutazione della malattia minima residua, cioè della quota residua di malattia ancora presente dopo la chemioterapia. Negli ultimi anni sono stati inoltre condotti diversi studi (anche dai gruppi italiani) che hanno permesso di chiarire il ruolo dell’immunofenotipo nella valutazione della malattia minima residua.

    Con i moderni trattamenti chemioterapici, nei pazienti giovani si ottengono tra il 60 e l’80% di remissioni complete ed una sopravvivenza libera da malattia in circa il 30-40% dei casi.
    La terapia ha la finalità di eradicare la malattia, per consentire alle cellule staminali (cellule con alta capacità di replicazione e differenziazione) di ripopolare il midollo osseo.
    Si parla di remissione completa, quando la quota di blasti leucemici dopo il trattamento si riduce al di sotto del 5% della popolazione midollare totale valutabile.

    La chemioterapia antineoplastica viene somministrata per via endovenosa per permettere a questa di raggiungere ogni parte dell’organismo.
    La prima fase del trattamento chemioterapico si chiama terapia di induzione ed è generalmente basata sull’impiego dei farmaci Daunorubicina per 3 giorni e Citosina Arabinoside per 7 giorni (schema 3 + 7) che permettono una rapida distruzione dei cloni leucemici e riducono l’emergenza di recidive precoci, così da ottenere una migliore qualità della remissione completa. Si possono utilizzare anche schemi a 3 o 4 farmaci: tali schemi, tuttavia, non hanno mostrato superiorità rispetto allo schema classico 3 + 7.

    Una volta ottenuta la remissione completa, il paziente viene candidato ad una terapia post-remissionale detta di consolidamento, che si basa sull’impiego di farmaci simili a quelli utilizzati nell’induzione con dosaggi differenti.

    Nuovi approcci farmacologici sono possibili e attualmente in uso sperimentale, come gli agenti che promuovono la differenziazione (Azacitidina), o gli inibitori del segnale di traduzione, come anti-FLT3 (Midostaurina, in corso un protocollo randomizzato di fase 3 del gruppo americano CALGB), che si sono dimostrati utili, se usati singolarmente, nel ridurre la percentuale di blasti periferici, ma non nell’indurre remissioni complete. Altri agenti utilizzati sono quelli che sfruttano un meccanismo chemio-immunoterapico, come l’anti-CD33 (Gentuzumab Ozogamicin), risultato efficace soprattutto nei pazienti anziani.
    Successivamente alla terapia di consolidamento il paziente, se necessario e se di età < a 60 anni, può essere avviato ad una procedura trapiantologica o a ulteriori cicli di chemioterapia di consolidamento il cui numero dipende dalle condizioni cliniche del paziente. La necessità di una procedura trapiantologica in prima remissione completa viene indicata da una serie di fattori prognostici di base e dalla qualità della remissione valutata dopo la terapia di consolidamento. A secondo della presenza di alcuni fattori biologici e clinici e dalla disponibilità o meno di un donatore, il paziente sarà avviato a trapianto allogenico di CSE o da donatore familiare compatibile o da donatore compatibile non familiare (MUD). Alternative possibili, ma riservate a casi selezionati, sono: il trapianto allogenico di CSE aploidentico (cioè solo per metà compatibile) e da CSE cordonali (ottenute da cordone ombelicale). Recentemente è entrata nella pratica comune anche il trapianto non-mieloablativo a ridotta intensità di condizionamento (RIC), applicabile anche a pazienti di età più avanzata o con disfunzioni d’organo. Queste procedure trapiantologiche sfruttano l’effetto anti-leucemia delle CSE che dipende dalla presenza di una graft-versus-leukemia (GVL) (vedi parte relativa al trapianto).

    Anziani (età > 60 anni)
    La LAM dell’anziano viene considerata una forma a prognosi sfavorevole per la presenza di alcune caratteristiche come: 1) la bassa incidenza di anomalie citogenetiche a prognosi favorevole e l’alta incidenza di lesioni citogenetiche a cariotipo complesso; 2) la presenza di una precedente fase mielodisplastica; 3) la presenza nelle cellule leucemiche della proteina multidrug resistance (MDR-1) che ne determina la refrattarietà ai trattamenti chemioterapici. I pazienti con età superiore ai 60 anni ma che comunque possono essere trattati con chemioterapia intensiva hanno dal 40 al 60% di probabilità di ottenere una remissione completa con gli schemi di chemioterapia convenzionali, ma solo un 5-10% di probabilità di ottenere una lunga sopravvivenza libera da malattia. Per i pazienti anziani i criteri di selezione per la chemioterapia intensiva generalmente escludono pazienti con età superiore ai 75 anni e con co-morbidità (patologie associate cardiologiche, epatiche o renali). Lo schema di induzione è generalmente uguale a quello dei giovani, differisce solo per i dosaggi impiegati, che sono in genere leggermente più bassi. E’ stato a lungo indagato l’uso dei fattori di crescita emopoietici nella categoria dei pazienti anziani, con la conclusione che riducono sicuramente il tempo mediano di neutropenia ma non migliorano né la percentuale di remissioni complete né la durata dei giorni di ospedalizzazione. Una terapia post-remissionale per i soggetti tra 60 e 75 anni si basa su un consolidamento a dosaggio ridotto e su una successiva terapia di mantenimento o, in casi selezionati, su un autotrapianto di CSE, o come nuovo approccio (ancora in studio con dati preliminari) sulla possibilità di un trapianto allogenico di CSE RIC.
    La terapia di supporto nella LAM è necessaria per combattere l’anemia, le emorragie e le infezioni ed è in genere  l’unica forma di terapia nel paziente anziano con età > a 75 anni. Per la correzione dell’anemia si somministrano trasfusioni di globuli rossi, cercando di mantenere valori dell’emoglobina superiori a 8 gr/dl. Le emorragie si prevengono con la somministrazione di concentrati piastrinici quando le piastrine sono al di sotto delle 10.000/mmc o in caso di febbre elevata con valori al di sotto di 20.000/mmc. Per la prevenzione delle infezioni si usano antibatterici ed antifungini; per il trattamento delle infezioni si usano trattamenti antibiotici o antifungini per via endovenosa empirici (nel caso in cui non ci siano isolamenti colturali) o mirati sulla base dei microorganismi eventualmente isolati. Altra terapia di supporto è quella anti-emetica, necessaria quando il paziente ha un’eccessiva nausea e/o vomito provocati da alcuni farmaci antiblastici. Nel caso di una grossa massa leucemica iniziale, per la presenza di un elevato numero di globuli bianchi (iperleucocitosi) o di organomegalie importanti, è necessaria una citoriduzione iniziale con oncocarbide ed una terapia di idratazione a base anche di bicarbonati associata alla somministrazione di allopurinolo al fine di ridurre la formazione dell’acido urico e di prevenire l’insorgenza di una insufficienza renale acuta. Il paziente leucemico necessita sempre durante il ricovero di un’assistenza sub-intensiva (per l’elevatissimo rischio di gravi infezioni, emorragie o altre complicanze legate al trattamento) e del posizionamento di una via venosa centrale (catetere in succlavia o in giugulare) per evitare danni chimici a livello delle vene periferiche.
    TERAPIE SPERIMENTALI
    – Inibitori tirosin-chinasici: diretti contro la mutazione di FLT3; sono almeno 4 i farmaci in sperimentazione (come il Lestaurtinib o la Midostaurina). Nei protocolli di fase I la tossicità è stata modesta e le risposte cliniche osservate sono soprattutto intese come clearance transitoria dei blasti periferici, quando utilizzati come singolo agente. Attualmente sono in corso degli studi di fase II-III di associazione di tali inibitori con chemioterapia in maniera simultanea o sequenziale.
    – Inibitori di farnesil-transferasi: circa il 30% dei pazienti affetti da LAM hanno una mutazione di RAS; il Tipifarnib è stato utilizzato prevalentemente nella categoria degli anziani, dove ha dimostrato di poter dare circa il 14% di risposte complete e il 9% di risposte parziali, per un totale di 23% di risposte. E’ stato utilizzato con lo stesso schema di somministrazione anche in pazienti in recidiva o con malattia resistente e ha determinato il 4% di risposte. Sono attualmente in corso degli studi clinici di associazione di tale farmaco con la chemioterapia, anche alla luce della scoperta che tale farmaco può inibire in vitro la proteina deputata alla multidrug-resistance (Pgp).
    – Inibitori del proteasoma: il Bortezomib utilizzato come singolo agente ha dimostrato risposte transitorie; è stato utilizzato in associazione a chemioterapia e attualmente è in corso uno studio di fase III in soggetti anziani in forme de novo non trattate. In vitro risulta essere sinergico con il Tipifarnib.
    – Inibitori di mTOR: è una seronin-treonin chinasi coinvolta nella crescita e proliferazione cellulare di alcune proteine. Si ricordano 3 sostanze attualmente in via di sperimentazione che sono la Rapamicina, il Sirolimus e il Temsirolimus che vengono associati a chemioterapia convenzionale in pazienti con malattia refrattaria o in recidiva.
    – Modulatori della multidrug-resistance: si ricorda Zosusquidar piccola molecola con potente attività in corso di valutazione in associazione alla chemioterapia.
    – Nuovi anti-metaboliti: la Clofarabina ha dimostrato attività nelle LAM refrattarie permettendo l’ottenimento del 40% di risposte complete. Negli anziani è stata utilizzata come singolo agente con risultati promettenti. Sono in corso studi di associazione di tale farmaco con chemioterapia convenzionale (insieme a Citosina Arabinoside determina il 60% di risposte).
    Ancora in fase precoce di studio sono gli inibitori dell’angiogenesi, i nuovi alchilanti (Cloretazina) i nuovi inibitori delle topoisomerasi (Amonafide) e gli inibitori di aurora chinasi,  enzimi espressi in modo eccessivo in molti casi di LAM.

     

     

Photo Credits |Giovanni Cancemi/ Shutterstock

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