Che cosa sono i linfomi non-Hodgkin e le terapie – II

di Pina Commenta

Dopo avervi parlato della leucemia acuta, della leucemia acuta promielocitica, della leucemia acuta mieloide, della leucemia linfoide acuta, della  leucemia linfoide cronica e della  leucemia mieloide cronicariportiamo quanto si legge sul sito ail.it per quanto riguarda i linfomi non-Hodgkin e le terapie:

Terapia: il trattamento dei LNH è basato sulla chemioterapia, sulla radioterapia e sull’immunoterapia con anticorpi monoclonali. In considerazione della notevole eterogeneità clinico-patologica dei LNH di seguito descriveremo brevemente alcuni sottotipi con i relativi trattamenti specifici.

– Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)   Rappresenta il più frequente linfoma diagnosticato nei paesi occidentali, costituendo circa il 35-40% di tutti i linfomi a cellule B; è un linfoma aggressivo che si presenta alla diagnosi con un interessamento linfonodale esteso, con sintomi sistemici e con frequente localizzazione in sede extra-nodale (40% dei casi). La sede extra-nodale più frequentemente coinvolta alla diagnosi è rappresentata dal sistema gastrointestinale, ma virtualmente tutti gli organi possono essere interessati, compreso il SNC. L’età mediana di insorgenza è intorno ai 65 anni. Esistono alcune varianti del DLBCL, con diverse caratteristiche cliniche e isto-patologiche; le principali sono: il DLBCL ricco in linfociti T, il linfoma primitivo del mediastino, il linfoma primitivo del SNC, il linfoma EBV correlato dell’anziano e il linfoma primitivo cutaneo. La terapia di prima linea del DLBCL è costituita da uno schema di chemio-immunoterapia chiamato R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone). Il Rituximab è un anticorpo monoclonale che agisce contro una molecola di superficie espressa dalle cellule neoplastiche e dai linfociti B normali che si chiama CD20: il suo utilizzo, diffuso da circa 10 anni, ha permesso di ottenere un notevole miglioramento delle risposte cliniche e della sopravvivenza nei pazienti affetti da questa malattia. Terapia degli stadi precoci (I-II): 3-4 cicli di R-CHOP seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 35-40 Gy. Terapia degli stadi avanzati (III-IV): 6-8 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia in caso di presenza alla diagnosi di massa bulky. Nei casi con presentazione clinica particolarmente aggressiva o di coinvolgimento da parte della malattia di particolari sedi extra-nodali (es. palato, orbite, seni paranasali, midollo osseo, tessuti paravertebrali) è inoltre raccomandato effettuare nel corso del trattamento almeno 4 rachicentesi medicate (infusioni di chemioterapici direttamente nel liquido cefalo-rachidiano per mezzo della puntura lombare), al fine di prevenire una eventuale localizzazione meningea da parte del linfoma.
Globalmente, grazie a questa terapia, circa il 70-75% dei pazienti affetti da DBLCL ottiene una remissione completa al termine del trattamento e circa il 50-60% la guarigione da questa malattia; tali percentuali sono ovviamente variabili a seconda dell’estensione della malattia alla diagnosi e della presenza o meno di fattori prognostici sfavorevoli. Nei pazienti giovani che vanno incontro ad una ricaduta è possibile effettuare una chemio-immunoterapia di seconda linea (es. R-IEV, R-DHAP) con raccolta di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e successivo trapianto autologo. Per i pazienti che presentano una ricaduta di malattia dopo trapianto autologo, il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare compatibile o da registro) può risultare una alternativa valida. Per i pazienti anziani in recidiva di malattia non è possibile prendere in considerazione alcun approccio trapiantologico ma è possibile effettuare una polichemioterapia di seconda linea.
– Linfoma follicolare (LF)   Rappresenta circa 1/3 di tutti i linfomi a cellule B e circa il 20-25% di tutti i linfomi di nuova diagnosi nei paesi occidentali. E’ un linfoma tipicamente indolente, con un’età mediana di insorgenza intorno ai 70 anni e con un tipico andamento cronico-recidivante e minori possibilità di definitiva eradicazione della malattia anche se la mediana di sopravvivenza dalla diagnosi può superare i 10 anni dalla diagnosi.
Il LF presenta delle caratteristiche istologiche peculiari, per il basso indice proliferativo e per la tendenza a sovvertire la normale architettura del linfonodo formando dei tipici follicoli caratterizzati dalla proliferazione di cellule neoplastiche chiamate centrociti e centroblasti: in base alla modalità di crescita e alle caratteristiche morfologiche delle cellule neoplastiche questi linfomi si dividono in 3 gradi, che riflettono una maggiore o minore aggressività della neoplasia. Da un di vista patogenetico le cellule del LF sono caratterizzate da una tipica anomalia cromosomica, la traslocazione tra il cromosoma 14 e il cromosoma 18, che porta ad un incremento dell’espressione del gene bcl-2 (un gene che controlla la proliferazione cellulare) e che risulta abnormemente espresso nell’85% dei casi di LF.
Da un punto di vista clinico il LF ha un esordio tipicamente subdolo, asintomatico, presentandosi come una singola o una multipla tumefazione linfonodale in assenza di altri sintomi di rilievo. Proprio a causa di questa caratteristica è frequentemente diagnosticato tardivamente in stadio avanzato spesso con coinvolgimento del midollo osseo. Le localizzazioni extra-linfonodali (eccetto il midollo osseo) non sono frequenti. In alcuni casi (20%) il LF può evolvere in una forma di linfoma maggiormente aggressivo (DLBCL).
La terapia del LF viene effettuata solo in presenza di “malattia sintomatica”, ovvero solo nel caso in cui la malattia determini dei sintomi o nel caso in cui siano presenti alcune specifiche caratteristiche clinico-laboratoristiche (es. localizzazioni extra-linfonodali, masse bulky, sintomi sistemici, compressione di organi da parte della massa neoplastica, aumentati livelli di LDH, versamenti neoplastici, coinvolgimento della milza e VES > 20). Se alla diagnosi non sono presenti queste caratteristiche, la migliore strategia è quella nota con il nome di “watchful waiting” cioè una stretta osservazione al fine di scegliere il momento più adatto per iniziare un trattamento. E’ noto infatti che iniziare un trattamento di un LF senza che siano presenti i criteri per farlo non determina alcun giovamento in termini di controllo della malattia e di sopravvivenza globale.
Terapia degli stadi precoci in assenza di fattori prognostici sfavorevoli (I-II): la radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta (“Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy è sufficiente come terapia di prima linea in questi pazienti.
Terapia degli stadi precoci in presenza di fattori prognostici sfavorevoli (I-II): in questo caso, la terapia è costituita da 3 cicli di R-CHOP seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta (“Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy.
Terapia degli stadi avanzati (III-IV): sono necessari 6-8 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia in caso di presenza alla diagnosi di massa bulky. In alternativa si può utilizzare l’associazione Fludarabina, Ciclofosfamide  Rituximab (FCR) per 6 cicli associati eventualmente alla radioterapia. Non è raccomandata la profilassi delle localizzazioni del SNC.
Nei pazienti giovani che vanno incontro ad una ricaduta è possibile effettuare una chemio-immunoterapia di seconda linea (es. R-IEV, R-DHAP) con raccolta di CSE e successivo trapianto autologo. Il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare compatibile o da registro) è l’unico trattamento potenzialmente eradicante, ma va riservato a casi selezionati in quanto gravato da una elevata mortalità legata alla procedura. Per i pazienti anziani in recidiva di malattia non è possibile prendere in considerazione alcun approccio trapiantologico ma è possibile effettuare una polichemioterapia di seconda linea, con possibilità ulteriore di controllo della malattia.
E’ necessario inoltre ricordare che molti studi dei gruppi cooperativi internazionali hanno permesso di dimostrare l’efficacia dell’utilizzo della terapia di mantenimento con Rituximab (ogni 2 mesi) al termine del trattamento, al fine di prolungare il tempo libero da malattia. Ciò, sia dopo R-CHOP che dopo FCR.
Un cenno infine sulla possibilità attuale di monitorare la malattia minima residua mediante la ricerca su sangue midollare della proteina bcl-2 con tecniche di biologia molecolare: molti studi hanno infatti mostrato che la negatività del bcl-2 su sangue midollare è un fattore predittivo di migliore andamento clinico nei paziento con LF.
– Linfoma mantellare (MCL “Mantle Cell Lymphoma”)   Rappresenta il 7-8% di tutti i linfomi, ha una mediana di insorgenza intorno ai 50 anni e viene attualmente classificato tra i linfomi aggressivi. Alla diagnosi si presenta tipicamente con localizzazioni linfonodali estese, frequente coinvolgimento del midollo osseo con eventuale leucemizzazione periferica e localizzazioni extra-linfonodali, tipicamente cutanee e gastrointestinali. Le cellule del MCL sono caratterizzate dalla peculiare presenza della traslocazione tra il cromosoma 11 e il cromosoma 14 che determina l’incremento dell’espressione di una proteina regolatoria del ciclo cellulare nota come Ciclina D1. Anche in questo caso è possibile monitorare la presenza di questa proteina nel sangue midollare mediante tecniche di biologia molecolare: pazienti in remissione completa molecolare (cioè pazienti che hanno ottenuto oltre alla risposta clinica anche la completa negativizzazione dell’espressione di questa proteina a livello midollare dopo il trattamento) hanno un andamento clinico nettamente migliore.
E’ ormai noto che il trattamento convenzionale con R-CHOP espone i pazienti ad una inevitabile ricaduta e ad una ridotta sopravvivenza mediana; per tale motivo molti gruppi internazionali hanno messo a punto schemi di trattamento che mirano ad intensificare la terapia del MCL al fine di ottenere una minore percentuale di ricadute.
Attualmente non esiste un trattamento standard. Nei pazienti giovani gli schemi più frequentemente utilizzati sono: 1) 6 cicli di R-CHOP seguiti da raccolta di CSE e successivo trapianto autologo; 2) 3 cicli di R-CHOP alternati a 3 cicli di R-DHAP (Rituximab, Desametasone, Cisplatino, Citarabina ad alte dosi) seguiti da raccolta CSE e successivo trapianto autologo; 3) 6 cicli di R-HyperCVAD (Rituximab, Ciclofosfamide, Vincristina, Desametazone, Doxorubicina, alte dosi di Methotrexate e Citarabina) seguiti da raccolta di CSE e successivo trapianto autologo.
Nei pazienti che presentano una recidiva di malattia dopo trapianto autologo è possibile prendere in considerazione alcuni nuovi farmaci (es. Bendamustina, Lenalidomide) e, in alcuni casi selezionati, il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare o da registro).
Nei pazienti anziani il trattamento standard è invece costituito da 6 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia “Involveld Field” sulla massa bulky.
– Linfomi a cellule T (LNH-T)   Sono un gruppo di linfomi rari ed eterogenei che originano dai precursori dei linfociti T, dai linfociti T maturi e dalle cellule natural-killer (NK). La frequenza di tali linfomi varia in base alla localizzazione geografica e all’origine etnica. Nei paesi occidentali, rimangono per lo più malattie rare, costituendo nel loro insieme non più del 10-15% di tutti i linfomi, con una prognosi grave. La classificazione WHO 2008 ha identificato un elevato numero di istotipi differenti, che presentano caratteristiche cliniche e patologiche diverse tra di loro. Sebbene non esista attualmente un trattamento standard di prima linea, la chemioterapia più utilizzata è quella secondo lo schema CHOP; la maggior parte dei gruppi internazionali utilizza una strategia di intensificazione di trattamento in prima linea basato sull’utilizzo di alte dosi di Citarabina, seguite dalla raccolta delle CSE con successivo trapianto autologo.
Nuovi farmaci proposti per il trattamento dei linfomi a cellule T sono: la gemcitabina, un analogo nucleotidico, usata da sola o in combinazione con altri farmaci; un’immunotossina diretta contro il recettore dell’interleukina 2 (Denileukin); gli anticorpi monoclonali anti CD52 (Alentuzumab) e anti CD25. In fase di studio è inoltre il Dasatinib, che sembrerebbe avere un ruolo nel bloccare l’espressione del T-Cell Receptor (TCR).

Photo Credits |Giovanni Cancemi/ Shutterstock

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